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Funcionalidad de un protocolo quimioterápico ante un linfoma multicéntrico: a propósito de un caso

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RESUMEN

En el presente estudio vamos a comprobar la funcionalidad de un protocolo quimioterápico COAP elaborado para una paciente aquejada de un linfoma multicéntrico. En base al protocolo establecido, realizaremos las pruebas clínicas necesarias, de forma metódica y justificada, para valorar si nuestro protocolo está resultando ser funcional.

ABSTRACT

In the present research we will check the functionality of a CHOP chemotherapy protocol made for a patient who has developed a multicentric lymphoma.  Based on the established protocol, we will make the necessary clinical trials, the justified ones in a methodical way, in order to assess if our protocol is being functional.  

CLASO CLÍNICO

Introducción: historia clínica, anamnesis y exploración

Bombón es un cánido de raza Border Collie, hembra entera de 5 años. Hasta la fecha no ha tenido ninguna patología seria. Lleva al día su programa de vacunación y desparasitación.

Viene a vernos porque su dueña le ha detectado un bulto en el lado izquierdo del cuello. En la exploración vemos, efectivamente, un bulto de unos dos centímetros de diámetro en el lado izquierdo del cuello, en la zona proximal a la cabeza. Parece móvil y de consistencia blanda.

Este hallazgo nos hace pensar en distintas causas que forman nuestro diagnóstico  diferencial: ganglios linfáticos retrofaríngeos o submandibulares aumentados de tamaño, inflamaciones de las glándulas salivares parotídea o mandibular, inflamación o infección que tenga origen en la boca, un bulto benigno de origen graso (lipoma), y neoplasias.

Los ganglios linfáticos, tanto los retrofaríngeos como los submandibulares, están de tamaño normal. Exploramos la cavidad oral y todo parece normal: no vemos ningún tipo de infección o alteración que nos haga pensar en un problema en esta zona. Dado que hemos descartado las patologías posibles más habituales, llegamos a la conclusión de que se trata de una glándula salivar inflamada, y ponemos tratamiento con amoxicilina-clavulánico (Synulox 500®) 1/4cp/12h/7d y carprofeno (Rimmadyl 50®) 1/2cp/12h/5d y esperamos a ver cómo evoluciona.

Pruebas complementarias y evaluación

Quince días después, Bombón vuelve porque según su dueña la ve más parada de lo normal y está comiendo mal. El bulto desapareció con el tratamiento pero ha reaparecido, así que nos decidimos a hacer una citología. Dado que parece haber sintomatología sistémica quedamos para hacer también una analítica sanguínea, ya que no está en ayunas y nos puede interferir en los resultados. Hasta que tengamos resultados ponemos un tratamiento con almagato (Almax Forte 1,5®) 5ml/8h.

La citología es característica de una glándula salivar: algunas células del epitelio glandular y mucha mucina. En la analítica podemos ver todos los valores dentro del rango de referencia, salvo los siguientes:

Resultados (mg/dl)

Rango de referencia (mg/dl)

Urea

122

20-65

Crea

2,8

0,3-1,4

Ca

14,1

9-11

Dado que los valores que nos salen alterados son los que corresponden al perfil renal, nos decidimos a hacer una análisis de orina. En dicho análisis sólo vemos alterada la densidad urinaria que se encuentra en 1018 g/l.

Estos resultados nos hablan de que la funcionalidad del riñón no es la adecuada1. Para saber qué está ocurriendo a nivel estructural haremos una prueba de diagnóstico por imagen. En la ecografía descubrimos que los ganglios mesentéricos están muy aumentados de tamaño y además hay alteraciones en la ecogenicidad del hígado, del bazo y de los riñones.

protocolo_1.jpg
protocolo_2.jpg

La alteración en el tamaño de los ganglios, las alteraciones de ecogenicidad de estos órganos y la sintomatología nos hace sospechar de un linfoma. Para confirmarlo le pondremos una dosis de corticoide ya que estos tumores, denominados tumores de células redondas, responden a estos fármacos produciendo una reducción del tamaño ganglionar. Inyectaremos el fármaco y quedamos al día siguiente para ver si ha hecho efecto y si es así, confirmaríamos el diagnóstico.

El linfoma es el tumor hematopoyético más común en el perro. La forma anatómica de presentación más común es la multicéntrica en la cual la linfoadenopatía generalizada masiva, ocasionalmente asociada con hepato-esplenomegalia, es el signo cardinal2

Efectivamente, al día siguiente los ganglios se han reducido notablemente, así que nos decidimos a establecer un tratamiento quimioterápico con el protocolo COAP (CHOP) basado en la administración de citarabina, vincristina, prednisolona y ciclofosfamida.

Nuestro protocolo COAP va a ser el siguiente3:

  • Ciclofosfamida: 50 mg/m2 v. oral, 3 días a la semana con un día de descanso entre cada administración.
  • Vincristina: 0,5 mg/m2 vía intravenosa, una vez a la semana.
  • Prednisolona: 40 mg/m2 vía oral. La semana 1 todos los
    días. A partir de la 2, 3 días a la semana con un día de descanso entre cada administración.
  • Citarabina: 100 mg/m2 vía subcutánea. Los cuatro primeros días de la semana 1.

Esta pauta hay que seguirla todas las semanas, de la 1 a la 9 de tratamiento. A partir de la 9 hasta la semana 19 se espaciará el tratamiento una semana. Así, daremos tratamiento una semana y a la siguiente descansaremos. A partir de la 19 hasta la 37 el descanso pasará a ser de dos semanas. Y de la 37 hasta los 18 meses de tratamiento, el descanso será de tres semanas.


Para poder aproximarnos al pronóstico nos conviene realizar un estadiaje del tumor.

  • Estadío I: Un solo nódulo linfático/tejido linfoide de un solo órgano se encuentra afectado.
  • Estadío II: Cadena nodular linfática se encuentra involucrada.
  • Estadío III: Involucración generalizada de todos los nódulos linfáticos.
  • Estadío IV: Involucración hígado y/o bazo.
  • Estadío V: involucración de la médula ósea.
  • Subestado clínico a: sin signos sistémicos.
  • Subestado clínico b: con signos sistémicos.

Clasificamos la enfermedad de Bombón en un estadío IVb.

SEMANA                PESO            SUPERFICIE*           DOSIS             LEUCOCITOS     HEMATOCRITO

1

13,5

0,57

0,28

10500

27,3

2

13,35

0,57

0,14

14500

26,3

3

14,4

0,6

0,3

6500

29,3

4

14,8

0,61

0,3

6300

35

5

14,7

0,61

0,3

5700

36,7

6

15,1

0,62

0,3

5800

37,6

7

15

0,61

0,3

5100

39,2

8

14,9

0,61

0,3

5000

39,3

9

15,4

0,63

0,31

6400

38,4

11

15,9

0,64

0,32

11200

37,1

13

16

0,64

0,32

5600

37,8

15

16,5

0,65

0,32

7700

37,5

17

16,8

0,66

0,33

5000

30,6

19

16,3

0,65

0,32

7400

34

21

15,7

0,63

0,32

17300

35,5

 

Siempre realizaremos una hematología antes de inyectar la vincristina intravenosa para evitar leucopenias importantes. Si existe una neutropenia alrededor de 2000/ul, es mejor esperar 5 a 7 días sin poner ninguna dosis y repetir el contaje. Si la neutropenia es menor, es mejor suspender el tratamiento hasta mejorar ese valor. Realizaremos una analítica general cada 4 semanas del protocolo para ver el estado general de la paciente y poder evitar las toxicidades derivadas del uso de estas terapias.

El desarrollo de la aplicación de este protocolo ha sido el que se muestra en la tabla de la izquierda.

*La posología de los fármacos quimioterápicos se formula en m2 de superficie corporal ya que así las dosis se ajustan mejor. La conversión de peso a superficie corporal se realiza con la siguiente fórmula: Superficie corporal (m2) = (10 x (peso kg)0,66)/100 .

Evolución

Una semana después de la última sesión viene porque a raíz de un viaje que han hecho está más apagada de lo normal, tiene toses y no come bien. Su dueña lo asocia a que durante las vacaciones se metió en el agua de la playa y desde entonces no ha estado bien. 

En la exploración vemos los ganglios externos han aumentado de tamaño, la temperatura está en 39,3ºC y le retiramos una garrapata. Hacemos una radiografía y podemos ver un patrón pulmonar compatible con una neumonía.4 Hacemos una ecografía de revisión y podemos ver que los ganglios mesentéricos están aumentados, hay una evidente hepatomegalia y el bazo tiene una imagen con un patrón heterogéneo. Además en la hematología obtenemos este resultado: Leucocitos 20500/ul, Hematocrito 34%, Plaquetas 40000/ul.

Este aumento nos llama la atención ya que hasta la semana 19 de tratamiento habíamos conseguido mantener los leucocitos sobre una media de 7300/ul. 

La neumonía no es una patología susceptible de aparición en perros inmunocompetentes, así que es probable que la haya desarrollado como infección secundaria debido a la bajada de defensas provocada por el tratamiento quimioterápico. En base a estos resultados y al mal estado de la perra, decidimos poner un tratamiento para la neumonía y suspender el tratamiento quimioterápico momentáneamente hasta conseguir mejorar su estado general. Ponemos doxiciclina 20mg/kg, el doble de la dosis normal (10mg/kg), para intentar frenar la infección. Como al día siguiente la fiebre ha empeorado y el aspecto general no ha mejorado, complementamos con metamizol magnésico (Nolotil®) 1,5ml/8 horas para bajar la fiebre, le inyectamos enrofloxacino (Alsir 2,5%®) 3,2 ml y amoxicilina-clavulánico (Noroclav®) 0,8ml y completamos el tratamiento con dexametasona (Caliercortin®) 1ml.5

A los 4 días, no ha habido una clara mejoría. Los ganglios siguen aumentados de tamaño y pese al Nolotil, está con 39ºC. La hematología ha empeorado clarísimamente: Leucocitos 37300/ul, Hematocrito 30% y plaquetas 14000/ul.

Apenas dos semanas después vuelve a estar apática. Vuelve a tener fiebre (39,3ºC) y la hematología es la siguiente: leucocitos 14800/ul, hematocrito 26,2% y plaquetas 60000/ul.

Lo más llamativo es que al realizar la fórmula leucocitaria, el 58,1% de los leucocitos son metarrubrocitos, eritrocitos inmaduros nucleados que no son patognomónicos pero que en esta situación pueden sugerirnos un daño medular importante o una patología severa en el bazo. Es la primera vez que los vemos en el frotis sanguíneo, así que este hallazgo junto con los síntomas que observamos y las pruebas clínicas que realizamos, nos indica que el tratamiento no está siendo efectivo. 

Dados estos resultados consideramos que hay que reiniciar el tratamiento quimioterápico y empezar con un protocolo de rescate. En este punto tenemos dos opciones: empezar con el COAP de nuevo en semana 1, o comenzar con un protocolo Winsconsin-Madison. Este protocolo es más agresivo que el COAP ya que añadimos otro agente, la doxorrubicina, con un gran potencial cardio-tóxico. Dado que el protocolo COAP no está funcionando, decidimos empezar con el Winsconsin-Madison. 

  • Prednisona: 2 – 1,5 – 1 – 0,5 mg/kg. Se administra solo en la primera semana de tratamiento.
  • Doxorrubicina: 300 mg/m2. Cada cinco semanas, antes de la semana de descanso.  
  • Vincristina: 0,7 mg/m2
  • Ciclofosfamida: 200 mg/m2

El protocolo queda de la siguiente manera: 

 

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

P

V

D

C

Comenzamos el tratamiento y le ponemos la primera dosis de doxorrubicina. La hematología este día estaba a 20300 leucocitos/ul y el hematocrito en 25,8%. Dos semanas más tarde vuelve y los ganglios han aumentado de tamaño, y también lo ha hecho el perímetro abodominal. Tiene fiebre y disnea. Estamos en la semana 3 de tratamiento y le corresponde una dosis de vincristina y corticoide. Se la ponemos esperando ver cierta mejora, aunque discreta, a las pocas horas. Mejora unas pocas horas pero a los dos días vuelve a tener fiebre, no come y no se mueve. 

Tras estos resultados, su mal estado general y valorando nuestras opciones, decidimos junto a su dueña realizar la eutanasia. 

Resultados y discusión

Desde el día del diagnóstico de Bombón, que se produjo alrededor del día 21 de diciembre hasta el día de su eutanasia, el día 13 de julio, han pasado aproximadamente siete meses. 

El protocolo COAP es el tratamiento más usado en este tipo de cáncer ya que se consiguen tasas de remisión del 60 al 90%, con una media de supervivencia de 6 a 12 meses. Alrededor del 20% de los pacientes siguen vivos 2 años después del inicio de los protocolos quimioterápicos. Además los efectos secundarios asociados a la toxicidad de los fármacos aparecen en raras ocasiones.6

Con estos resultados podríamos decir que el protocolo COAP fue funcional para Bombón, ya que conseguimos alargar su esperanza de vida unos siete meses, un rango de tiempo dentro de la media que nos dan las estadísticas y además durante ese tiempo tuvo una buena calidad de vida. Lamentablemente generó resistencia a los fármacos y no pudimos continuar, aunque este desarrollo no nos sorprende debido a que el estadío de la enfermedad en el momento del diagnóstico era ya muy avanzado.

1   Muñoz, P. Manual Clínico del Perro y el Gato. Segunda edición. Barcelona: Elsevier España, 2015. 

2   Withrow, S. J. Oncología Clínica en Pequeños Animales. Cuarta edición. Sant Cugat del Vallés: Multimedia Ediciones Veterinarias, 2008.

3   Couto, C. G. Medicina Interna en Pequeños Animales. Cuarta edición. Barcelona: Elsevier España, 2010. 4 Green. Infectious Diseases of the Dog and Cat. Tercera edición. Elsevier, 2011.

5   Ettinger, S. J. Tratado de Medicina Interna Veterinaria. Sexta edición. Madrid, Elsevier, 2007.

6   Couto, C. G. Oncología Canina y Felina. De la Teoría a la Práctica. Primera Edición. Barcelona: Ediciones S, 2012.

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